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成果推介丨No.7 Salecan®对免疫性肝损伤的修复作用

发表时间:2022-12-27 09:26

成果推介丨No.7

Salecan®对免疫性肝损伤的修复作用

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01 成果关键词

Salecan®;刀豆蛋白A;急性肝损伤;炎症;代谢组学


02 摘 要

由病毒、酒精、药物、化学品或免疫失调等各种因素引起的肝病仍然是⼀个重⼤的全球健康问题。免疫失调介导的肝损伤,例如⾃⾝免疫性肝炎,其特征在于对肝脏的异常免疫反应。近年来,在欧洲、美国和亚洲国家,免疫介导的肝损伤发展为严重肝功能衰竭甚⾄死亡的发⽣率急剧上升[1]。伴⼑⾖球蛋⽩A(ConA)诱发的⼩⿏肝炎是⼀种有效的免疫介导肝损伤的实验模型,部分模拟了⼈体免疫介导肝损伤的发病机制和病理变化[2-3]。通过监测细胞、组织或⽣物体液中内源性低分⼦量代谢物的代谢扰动,代谢组学研究为药理学、病理学和毒理学提供了新的视⻆,使Salecan®在保健品、功能食品及特膳食品方面的研究和应用提供科学依据。


03 研究成果简介

Salecan®是一种由土壤杆菌ZX09产生的新型水溶性胞外多糖,由7个β-1,3-糖苷键和2个α-1,3-糖苷键连接而成的重复单元链状结构。近年来,Salecan®已被证明具有⼴泛的⽣物学作⽤,例如减少⾼脂饮⾷引起的肥胖、缓解药物引起的便秘症状以及防⽌葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎[4]Salecan®还被证明在四氯化碳和酒精诱导的急性肝损伤模型中具有肝脏保护作⽤[5-6]。然⽽,迄今为⽌尚未研究Salecan®是否对免疫介导的肝损伤具有药理作⽤。本研究的⽬的是评估Salecan®对ConA诱导的肝损伤的保护作⽤,并探讨可能的机制。Salecan®可显著减轻ConA诱导的急性肝损伤,并抑制ConA诱导的肝损伤模型中干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(1L)-6和1L-1等炎症因子的表达和分泌。ConA诱导的肝脏趋化因子和粘附分子MIP-1α, MIP-1β, ICAM-1, MCP-1 和RANTES的高表达水平在Salecan®处理后也被下调。Salecan®可抑制ConA诱导的肝脏炎症细胞的浸润和活化,尤其是T细胞。此外,Salecan®通过部分恢复ConA引起的代谢紊乱,逆转了ConA组小鼠的代谢特征,研究结果提示Salecan®对免疫介导的肝炎有预防作用。


04 实验方法

小鼠被随机分为四组:

1、空白组:灌胃磷酸盐缓冲液(PBS)和静脉PBS;

2、模型组:灌胃PBS和ConA 20mg/kg,溶于PBS;

3 、ConA+LS组:给予低剂量Salecan(20mg/kg,溶于PBS), ConA 20mg/kg静脉滴注;

4 、ConA+HS组:给予高剂量Salecan(40mg/kg,溶于PBS), ConA 20mg/kg静脉滴注;

每日一次,连用3日,最后一次给药后1小时,小鼠静脉注射ConA。ConA处理后8小时处死小鼠。


05 实验结果

- Salecan®可预防ConA诱导的急性肝损伤 -

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图1 Salecan®对小鼠血清氨基转移和肝脏病理的影响

如图1(A)所示,与对照组相比,ConA组小鼠的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平明显升高,而Salecan®处理使血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶降低至较低水平。通过HE染色观察Salecan®对ConA诱导的肝损伤影响(B),ConA组小鼠肝脏出现大面积坏死,而Salecan®组小鼠肝脏出现轻微损伤。这些表明,Salecan®治疗可改善ConA诱导的小鼠肝损伤。


- Salecan®抑制ConA诱导的肝损伤中炎症因子的表达和分泌‍ -

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图2 Salecan®抑制ConA诱导的肝损伤中炎症因子的表达和分泌

由图2得,ConA处理的小鼠IFN-γ, TNF-α, IL-6 和 IL-1β的表达明显增加,Salecan®降低IFN-γ和IL-6的表达。同时Salecan®也降低了血清中IL-1β的水平。这些数据表明,Salecan®有效抑制炎症细胞因子特别是IFN-γ和IL-6的产生和表达,从而减少对肝组织损伤。


- Salecan®可降低肝脏趋化因子和粘附分子的表达‍ -

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图3 Salecan®对肝脏趋化因子和粘附分子mRNA表达的影响

如图3所示,MIP-1α, MIP-1β, ICAM-1, MCP-1 和RANTES的mRNA水平在ConA组中显著升高,Salecan®均能降低这些因子的水平,尤其对MIP-1β抑制效果更好。


- Salecan®可降低肝脏趋化因子和粘附分子的表达‍ -

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图4 Salecan®抑制ConA诱导的肝脏T细胞浸润和活化

ConA处理导致肝脏中免疫细胞,如T细胞核巨噬细胞激活和累积。如图4显示,与ConA组小鼠相比,Salecan®处理的小鼠肝内单个核细胞总数减少(A-B)。同时Salecan®显著减少了肝脏中T细胞(CD4和CD8)及B细胞(CD19)的数量。通过减少CD4的表达可以看到,在ConA处理的老鼠中,Salecan®显著抑制了T细胞的活性(a-d)。T细胞受体(TCR)信号是对T细胞活化和增殖至关重要。Myc是第一个下游作用的转录因子,结果表明,Salecan®处理显著将下调了Myc和IRF4的表达。这些结果表明,Salecan®可以显著抑制ConA诱导的肝脏炎症细胞的浸润和活化,特别是T细胞。


06 结 论

由本文研究可见,Salecan®对ConA诱导的小鼠肝损伤有明显保护作用。Salecan®有益作用可能是由于它抑制了肝脏中炎症细胞的浸润和活化,此外,Salecan®通过部分恢复涉及能量代谢、氨基酸代谢和氧化应激的代谢扰动,逆转了ConA组小鼠的代谢特征。



*本篇文章节选了部分实验数据,欢迎大家交流学习。


参考文献

[1] Manns, M.P., Czaja, A.J., Gorham, J.D., Krawitt, E.L., Mieli-Vergani, G., et al., 2010. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 51, 2193–2213.


[2] Tiegs, G., 2007. Cellular and cytokine-mediated mechanisms of inflammation and its modulation in immune-mediated liver injury. Z. Gastroenterol. 45, 63–70.


[3] Tiegs, G., Hentschel, J., Wendel, A., 1992. A T cell-dependent experimental liver injury in mice inducible by concanavalin A. J. Clin. Invest. 90, 196–203.


[4] Zhou, M., Wang, Z., Chen, J., Zhan, Y., Wang, T., et al., 2014. Supplementation of the dietwith Salecan attenuates the symptoms of colitis induced by dextran sulphate sodiumin mice. Br. J. Nutr. 111, 1822–1829.


[5] Chen, P., Wang, Z., Zeng, L., Yang, X., Wang, S., et al., 2011. A novel soluble beta-glucan salecan protects against acute alcohol-induced hepatotoxicity in mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 75, 1990–1993.


[6] Chen, P., Wang, Z., Zeng, L., Wang, S., Dong, W., et al., 2012. Protective effects of salecan against carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. J. Appl. Toxicol. 32, 796–803.


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